Dr. Roy Basch ist ein neuer Intern (etwa: Assistenzarzt) in einem Krankenhaus namens House of God, nachdem er sein Medizinstudium an der BMS (Best medical School) abgeschlossen hat. Er ist nur schlecht auf die zermürbenden Dienste und die plötzliche Verantwortung vorbereitet und erfährt aber auch von den erfahreneren Ärzten kaum Hilfe. Er überlebt das Jahr (im Gegensatz zu einem seiner Kommilitonen, welcher Selbstmord begeht) dank verschiedener Faktoren: seine Freundin Berry, verschiedene Affären mit Krankenschwestern (welche sehr detailreich geschildert sind) und einem rätselhaften Assistenzarzt, welcher nur Der Dicke genannt wird. Dieser unterstützt seine Schützlinge mit Wissen wie zum Beispiel den „Regeln des House of God“, welche im Buch eine zentrale Bedeutung einnehmen. Das Buch endet damit, dass der Assistenzarzt der Psychiatrie, Dr. Cohen, fast den ganzen Jahrgang der Internisten dazu verleitet, eine Karriere in der Psychiatrie einzuschlagen. Hiervon erzählt dann die Fortsetzung Mount Misery.