Witten machte seinen Bachelor-Abschluss 1971 an der Brandeis University, wobei er zunächst Geschichte studierte, ging dann an die Princeton University, wo er 1974 seinen Master-Abschluss in Physik machte und 1976 promovierte. 1976 ging er als Post-Doc an die Harvard University, wo er 1977 bis 1980 Junior Fellow war. 1980 wurde er Professor in Princeton und 1987 Charles-Simonyi-Professor für Mathematische Physik am Institute for Advanced Study in Princeton.

Edward Witten hat mehrere bedeutende Beiträge zur Physik und Mathematik geleistet. Am bekanntesten sind seine grundlegenden Arbeiten zur Stringtheorie der 1980er Jahre (er ist mit Michael Green und John Schwarz Autor des zweibändigen Standardwerks Superstrings von 1986), doch er war auch maßgeblich an der „Zweiten Superstring-Revolution“ in den 1990er Jahren beteiligt, der Entdeckung von Dualitäts-Zusammenhängen zwischen den verschiedenen damals bekannten Superstring-Theorien und ihrer Lösungen. Die Liste seiner wichtigen Arbeiten auf diesem Gebiet ist sehr lang.

Den letzten Schritt zu einer Vereinheitlichung der fünf verschiedenen Superstringtheorien und der elfdimensionalen Supergravitation in der M-Theorie (M wahlweise von „Mother“, „Mystery“ oder „Matrix“) legte er 1995 in einer Vorlesung an der University of Southern California dar. Die M-Theorie, die bislang experimentell nur unzureichend geprüft werden konnte, wird von vielen Physikern als derzeit aussichtsreichster Kandidat für eine vereinheitlichende Theorie angesehen, welche die Quantenmechanik und die allgemeine Relativitätstheorie vereinen könnte.

Die Mathematiker beeindruckte Witten in den 1980er-Jahren durch neue Ideen für Knoteninvarianten (aus der Integration von Chern-Simons-Formen in den entsprechenden Quantenfeldtheorien) und andere neue topologische Strukturen, die sich aus der Übertragung von Ideen der Quantenfeldtheorie ergeben (topologische Quantenfeldtheorien und andere). Auch die Invarianten von Simon K. Donaldson und Andreas Floer werden so neu interpretiert. Er erhielt dafür 1990 als bisher einziger Physiker die Fields-Medaille, den bedeutendsten Mathematik-Preis. Insbesondere untersuchte er auch exakt lösbare Modelle von Yang-Mills-Theorien mit Nathan Seiberg (Seiberg-Witten-Theorie). In „Supersymmetry and Morse theory“ leitete er 1982 die Morse-Ungleichungen aus der supersymmetrischen Quantenmechanik ab (diese Ideen führten kurze Zeit später auch zu neuen Beweisen des Atiyah-Singer-Indextheorems).

1981 gab er einen vereinfachten Beweis der Positivität der Energie in der Allgemeinen Relativitätstheorie (ursprünglich 1979 von Shing-Tung Yau und Richard Schoen bewiesen).

Laut XStructure ist Witten der mit großem Abstand meistzitierte Autor der Publikationen auf dem Preprintserver ArXiv.

Ihre Tochter sei eigentlich etwas langsam in ihrer Entwicklung gewesen, berichten die Eltern der dreijährigen Britin Alice Amos. Lange habe sie nicht gesprochen, doch auf einmal seien die Worte nur so aus ihr herausgesprudelt. Als sie zwei Jahre alt war, habe sie bereits Mathe gelernt, die Zahlen regelrecht aufgesogen. Nun unterrichte sie ihre kleine Schwester, erzählt der Vater britischen Medien.

Der Intelligenztest bei Alice Amos ergab jetzt einen Intelligenzquotienten (IQ) von 162, sie gilt damit nach gängiger Klassifikation als Genie. Der Hochbegabten-Verein Mensa teilt mit, man habe das Mädchen aufgenommen.